本發明涉及藥物化學領域，具體涉及一種微管連續化制備吡格列酮的中間體5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮的方法。
背景技術：
1、吡格列酮是臨床上常用于治療ii型糖尿病的噻唑烷二酮類藥物，吡格列酮的制備工藝主要還是以化學合成為主，而化合物5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮是制備吡格列酮的關鍵中間體，因此，實現該中間體的高效制備具有重要意義。
2、該中間體現有工藝路線是以5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶（1）為起始原料經親核取代和knoevenagel縮合兩步間歇式反應得到目標產物（3），其合成路線如下：
3、
4、第一步親核取代反應是吡格列酮中間體的關鍵合成步驟。現有技術所報道的針對第一步反應的改進，如專利us4812570、ep0506273以及文獻（ eur.?j.?med.?chem.2006,41,?841-846， org.?process?res.?dev.2009,?13,?1190-1194）、（ lett.?org.?chem.,2014,11,?197-202）均采用磺酰氯活化5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶中的羥基，之后再與對羥基苯甲醛反應制得中間體4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯甲醛（化合物（2）），但存在反應步驟繁多 、反應時間長、原子經濟性較差等缺點。現有技術已報道，采用兩步反應合成化合物（2），但總產率較低，如文獻（ chem.?pharm.?bull.,1991,?39(6),?1440-1445）記載的總產率約30％，無法滿足工業化生產要求。采用一步反應合成化合物（2），看似縮短了合成路線、簡化了工藝，但使用強堿試劑，安全隱患大（ep0816340），活化劑價格昂貴（jp2013028577）、光敏劑結構復雜（cn108484488）等缺陷，亦無法滿足大規模生產需要。
5、工業上多采用甲磺酰氯活化、取代兩步法制備中間體化合物（2），但其均為間歇操作工藝，存在效率不高、自動化控制不足等問題。
6、微管連續化反應（continuous?microtubular?reaction）是一種基于微通道設計的化學反應技術，其核心在于通過微米級（通常內徑為幾十微米至幾毫米）的管道結構實現物料的連續流動、混合和反應。與傳統間歇式反應相比，雖然極大強化了傳質和傳熱效率（cn113896622），但工藝流程中需要精確控制反應條件，復雜程度增加，存在難以監測和有熱失控風險等技術難點。m.s.a.?palma等（ chem.?eng.?technol.,?2019,42(2):?465-473; chem.?eng.?technol.,?2018,41(9):?1800-1807.）采用微反應技術對第二步knoevenagel縮合反應進行改進，雖然提出微反應能夠替換間歇式反應，但其提出的在最佳的反應溶劑、時間和溫度的條件下產率并不理想，而且證明了當反應溫度超過140℃時產率會下降。br102021006604記載了，通過使用連續流中運行的微反應器進行第二步knoevenagel縮合反應，獲得噻唑烷二酮，但反應收率均在50%?以下，且當溫度升至120℃以上，產率下降。
7、以上工藝存在顯著局限性，僅采取第二步knoevenagel縮合反應進行微管連續化，實際上為半連續化反應，反應過程未實現全程連續化。全程連續化是指從原料投入到產品產出的整個生產過程中，各工序以連續、不間斷的方式運行，形成一體化的生產流程。同時，由于原料混合效率不足、反應條件調控不精準等問題，導致反應收率較低，難以滿足工業化生產對高效、規模化生產的需求。因此，亟需開發一種全程連續化制備工藝，以顯著提升噻唑烷二酮類化合物的反應收率，同步優化反應效率、縮短生產周期并降低成本，實現工業化規模生產的目標。
技術實現思路
1、本發明提供一種微管連續化制備吡格列酮中間體噻唑烷二酮的方法，顯著提升噻唑烷二酮類化合物的反應收率，提高反應效率、縮短生產周期，其中，所述微管連續化為全程連續化。微管連續化反應的難點在于催化劑效率和催化劑固定，微管連續化一般要求反應是快反應，本發明所涉及的反應，反應時間較長，收率低，現有技術難以實現微管連續化，本發明通過原料預混，步驟的設計，催化劑的選型和固定化，以及反應各種參數的協同作用，顯著提升反應收率，提高反應速率，實現高效連續化的目標。
2、第一方面，本發明提供了一種微管連續化制備吡格列酮中間體噻唑烷二酮的方法，所述方法包括，采用微管連續化反應進行；所述的噻唑烷二酮為化合物i：5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮。
3、本發明還提供了一種微管連續化制備吡格列酮中間體化合物i的方法，其包括，采用微管連續化反應進行，所述方法包括如下步驟：
4、步驟s100：將5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶和對氟苯甲醛分別溶于第一溶劑配置成溶液，以相同流速泵入微管，進入混合器中混合，然后進入無機堿顆粒填充柱的反應模塊中進行反應，得流出液；
5、步驟s200：將噻唑烷-2,4-二酮和縮合劑混合溶于第二溶劑配置成混合溶液，與步驟s100流出的流出液以相同流速泵入到混合器混合后，進入微管反應器的反應模塊中進行反應，收集反應液，濃縮，重結晶得化合物i；
6、其中，所述化合物i為5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮。
7、在一些實施例中，所述步驟s100中5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶溶液和對氟苯甲醛溶液的濃度比為7:10~12:10，優選9:10。
8、在一些實施例中，所述步驟s100中5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶濃度為0.1~1.0mol/l，優選0.25~0.3?mol/l，更優選0.25?mol/l；
9、所述步驟s100中對氟苯甲醛濃度為0.1~1.0?mol/l，優選0.25~0.3?mol/l，更優選0.28?mol/l。
10、在一些實施例中，所述步驟s100中的物料泵入流速為0.01~5.0?ml/min，優選0.075~0.15?ml/min，更優選0.1?ml/min。
11、在一些實施例中，所述步驟s100中的物料在填充柱反應模塊中的保留時間為5~180?min，優選10~30?min，優選10?min。
12、在一些實施例中，所述步驟s100中反應溫度為0~80℃，優選20-30℃，更優選25℃。
13、在一些實施例中，所述步驟s100中5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶溶液和對氟苯甲醛溶液的濃度比為9:10，物料泵入流速為0.075~0.15?ml/min，保留時間為10~30?min，反應溫度為20-30℃。
14、在一些實施例中，所述步驟s100中5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶濃度為0.25?mol/l，對氟苯甲醛濃度為0.28?mol/l，物料泵入流速為0.1?ml/min，保留時間為10min，反應溫度為25℃。
15、在一些實施例中，所述步驟s100中的第一溶劑選自二甲亞砜、 n, n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯、異丙醇、乙酸乙酯中的一種或多種，優選 n, n-二甲基甲酰胺（dmf）。
16、在一些實施例中，所述步驟s100中的填充柱填充的無機堿選自氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸銫中的一種，優選氫氧化鉀。
17、在一些實施例中，所述步驟s100中的所述無機堿顆粒填充柱為不銹鋼直管，內徑為7?mm，長度為150?mm，直觀內腔容積為6?ml，無機堿的裝填量為?8?g。
18、在一些實施例中，所述步驟s100為將5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶溶于dmf配成0.25?mol/l的溶液，將對氟苯甲醛溶于dmf配成0.28?mol/l的溶液，兩種溶液同時以0.1ml/min的相同流速泵入微管，進入第一混合器3中混合，然后通入設定溫度為25℃的無機堿填充柱4進行反應，反應保留10min后，從無機堿填充柱4后連接燒瓶，連續收集得流出液。
19、在一些實施例中，所述步驟s100的反應摩爾收率大于90%。
20、在一些實施例中，所述步驟s100的反應為親核取代反應。
21、在一些實施例中，所述步驟s200中的縮合劑選自乙酸銨、甲酸銨、哌啶、吡啶、吡咯烷、喹啉及其他一級胺、二級胺中的一種或多種，優選哌啶。
22、在一些實施例中，所述步驟s200中噻唑烷-2,4-二酮和縮合劑的摩爾比為100-5:1，優選45-50:1，更優選50:1。
23、在一些實施例中，所述步驟s200混合溶液中噻唑烷-2,4-二酮溶液的摩爾濃度為0.1~0.6?mol/l，優選0.3?mol/l；
24、在一些實施例中，所述步驟s200混合溶液中縮合劑摩爾濃度為0.001~0.02?mol/l，優選0.006?mol/l。
25、在一些實施例中，所述步驟s200混合溶液摩爾濃度以噻唑烷-2,4-二酮計為0.3mol/l。
26、在一些實施例中，所述步驟s200中的泵入流速為0.01~5.0?ml/min，優選0.1~0.3ml/min，更優選0.2?ml/min。
27、在一些實施例中，所述步驟s200中的反應溫度為100~200?℃，優選130-200?℃，更優選180?℃。
28、在一些實施例中，所述步驟s200中的反應物料在反應模塊中的保留時間為10~100min，優選13-27min，更優選20?min。
29、在一些實施例中，所述步驟s200中的反應壓力為0.5~2.5?mpa，優選1.7~2.0?mpa，更優選1.7?mpa。
30、在一些實施例中，所述步驟s200中的噻唑烷-2,4-二酮和縮合劑的摩爾比為45-50:1，泵入流速為0.1~0.3?ml/min，反應溫度為130-200℃，保留時間為13-27min，反應壓力為1.7~2.0?mpa。
31、在一些實施例中，所述步驟s200中的第二溶劑選自二甲亞砜、 n, n-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、甲苯、異丙醇、乙酸乙酯中的一種或多種，優選甲醇。
32、在一些實施例中，所述步驟s200中的反應為knoevenagel縮合反應。
33、在一些實施例中，所述步驟s100和步驟s200所述混合器為t型混合器或y型混合器中的一種，優選t型混合器。
34、在一些實施例中，所述步驟s100和步驟s200中的微管為無內部精細結構的圓管式通道，材質為不銹鋼；所述微管的內徑尺寸為100~1000?μm，優選400?μm；
35、在一些實施例中，所述步驟s200中微管反應器的內徑尺寸為100~1000?μm，優選400?μm；所述微管反應器的體積5-10?ml，優選8?ml。
36、在一些實施例中，所述步驟s100和步驟s200中的注射泵為精睿高壓四氟泵。
37、在一些實施例中，所述步驟s200為將噻唑烷-2,4-二酮與哌啶按50:1的摩爾比例溶于甲醇，配成摩爾濃度以噻唑烷-2,4-二酮計為0.3?mol/l的溶液，與步驟s100的流出液同時以0.2ml/min相同流速泵入微管，經第二混合器8混合后，進入微管反應器反應，經油浴加熱至180℃，第一背壓閥10設定為1.7?mpa，保留時間為20?min，進行knoevenagel縮合反應，從第一背壓閥10后連接燒瓶，反應平衡后連續收集反應液，濃縮，重結晶得化合物i。
38、在一些實施例中，所述步驟s200的反應摩爾收率大于90%。
39、在一些實施例中，本發明還具體提供一種微管連續化制備化合物i的方法，所述方法具體步驟如下：
40、步驟s100：將5-乙基-2-(2-羥基乙基)吡啶溶于dmf配成0.25?mol/l的溶液，并連接于第一注射泵1；將對氟苯甲醛溶于dmf配成0.28?mol/l的溶液，并連接于第二注射泵2；兩種溶液同時以0.1?ml/min的相同流速泵入微管，進入t型第一混合器3中混合，然后通入設定溫度為25℃的氫氧化鉀填充柱中進行反應，反應保留10?min后，從無機堿填充柱4后連接燒瓶，連續收集24h流出液；所述無機堿填充柱4為不銹鋼直管，內徑為7?mm，長度為150mm，直觀內腔容積為6?ml，氫氧化鉀裝填量為?8?g；
41、步驟s200：將噻唑烷-2,4-二酮與哌啶按50:1的摩爾比例溶于甲醇，混合溶液中噻唑烷-2,4-二酮溶液的摩爾濃度為0.3?mol/l；哌啶摩爾濃度為0.006?mol/l，混合溶液連接于第四注射泵7，步驟s100的流出液連接于第二背壓閥12，同時以0.2?ml/min相同流速泵入微管，經t型第二混合器8混合后，進入微管反應器反應，經油浴加熱至180℃，第一背壓閥10設定為1.7?mpa，保留時間為20?min，進行knoevenagel縮合反應，從第一背壓閥10后連接燒瓶，反應平衡后連續收集24h反應液，濃縮，重結晶得化合物i；所述微管反應器的內徑尺寸為400?μm，體積為8?ml；
42、其中，所述步驟s100和步驟s200中的微管為無內部精細結構的圓管式通道，材質為不銹鋼；所述微管的內徑尺寸為400?μm；
43、所述化合物i為5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮。
44、有益效果：
45、根據本發明提供的具體實施例，本發明公開了以下技術效果：
46、(1)首次采用微管連續化反應工藝制備吡格列酮中間體5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]亞甲基]-2,4-噻唑烷二酮，克服了現有技術中，knoevenagel縮合反應溫度提升至120℃，收率下降的缺陷，篩選出了最佳的反應條件和連續化控制條件，通過第一步反應、第二步反應中物料濃度、流速、壓強、保留時間以及其他各反應條件參數協同，最大程度提高了反應效率，縮短了反應周期，使得每步反應摩爾收率控制在＞90%以上，明顯高于傳統間歇式反應，產生了預料不到的技術效果。
47、(2)采用微管連續化反應工藝易于監測和控制反應進程，通過調控反應參數來實現每個反應單元的反應物料的充分混合和對反應的精確控制，極大提高自動化程度，降低人工操作，降低了能耗成本，適宜于工業化生產；
48、(3)所述微管連續化反應裝置具有較小的特征尺寸，強化了反應物料的傳質效果，具有極好的換熱能力，反應時間短，設備占地小，可大規模生產。