本發明涉及n-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(在本發明中也稱為化合物1)或其藥學上可接受的鹽在治療或預防腎臟纖維化等疾病中的應用。
背景技術：
1、腎臟纖維化是各種慢性腎臟病(ckd)發展至終末期腎病(esrd)的共同途徑和主要病理基礎，主要表現為腎小球硬化和腎間質纖維化，包括腎小管細胞損傷、炎癥細胞浸潤、肌成纖維細胞活化、小管萎縮和微血管稀疏化。首先，成纖維細胞和血管周細胞通過表達平滑肌肌動蛋白(α-sma)獲得肌成纖維細胞表型，成為主要的基質產生細胞。成纖維細胞的活化伴隨炎癥細胞的浸潤，如中性粒細胞、淋巴細胞和巨噬細胞。小管上皮細胞隨之發生變化，進而使小管萎縮；毛細血管內皮細胞，發生衰老和凋亡，造成微血管稀疏。腎小管間質纖維化是各種腎臟疾病的主要病理基礎，也是慢性腎臟病的重要標志之一，其纖維化程度與腎功能下降密切相關，會逐漸導致完全的腎功能異常。患者在早期可能沒有癥狀，通常在晚期被診斷出腎纖維化，而此時唯一的選擇是透析或腎移植。延緩和阻止腎臟纖維化形成是防治ckd的關鍵。目前沒有任何實質性的臨床實踐可以有效治療慢性腎臟病和其他病理學改變；腎纖維化至今仍無獲批上市藥物，存在著巨大的未滿足臨床需求。
2、trk抑制劑兩款上市藥物(拉羅替尼和恩曲替尼)均為針對ntrk基因突變的腫瘤患者，無針對腎纖維化適應癥的上市藥物，也無針對腎纖維化適應癥的臨床試驗和臨床前研究。epha6抑制劑無上市藥物，也無任何臨床試驗和臨床前研究。ddr1僅有針對特應性肺纖維化的臨床前研究，但仍未有進入肺纖維化臨床試驗階段的藥物。csf1r抑制劑未有針對纖維化的藥物進入臨床試驗。
3、單側輸尿管阻塞(uuo)誘發的小鼠的腎臟纖維化模型，是目前最廣泛使用的腎纖維化模型。通過單側輸尿管梗阻(unilateral?ureteral?obstruction，uuo)誘導c57bl/6j小鼠腎小管間質纖維化。該模型可引起小鼠腎臟引流系統的阻塞，導致急性腎臟功能的改變和慢性腎臟結構的損害，模擬臨床上常見的輸尿管梗阻導致的腎間質損傷。因持續尿路壓力升高，腎血流降低，靜脈引流阻塞，巨噬細胞浸潤，纖維細胞增殖，瘢痕形成，從而導致腎小管間質纖維化、腎小管萎縮和腎功能衰竭。本發明應用此模型測試了化合物對腎纖維化的治療效果。
4、cn113831344b公開了n-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺。
技術實現思路
1、本發明涉及n-(3-氯-5-(三氟甲基)苯基)-3-((6-(4-羥基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基)乙炔基)-2-甲基苯甲酰胺(在本發明中也稱為化合物1)或其藥學上可接受的鹽在治療腎臟纖維化中的應用。在本發明中，腎纖維化包括腎小管和腎小管間質纖維化、局灶性節段性和全局性腎小球硬化。
2、
3、在第一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽在制備用于治療或預防腎纖維化的藥物中的用途。
4、在第二個方面，本發明提供用于治療或預防腎纖維化的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽。
5、在第三個方面，本發明提供用于治療或預防腎纖維化的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
6、在第四個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防腎纖維化。
7、本發明還涉及化合物1或其藥學上可接受的鹽在治療或預防由ddr1、ddr2、csf1r和/或epha6介導或可通過抑制ddr1、ddr2、csf1r和/或epha6而得以控制的疾病中的應用。
8、在一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽在制備用于對由ddr1介導或可通過抑制ddr1而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物中的用途。
9、在另一個方面，本發明提供用于對由ddr1介導或可通過抑制ddr1而得以控制的疾病進行治療或預防的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽。
10、在另一個方面，本發明提供用于對由ddr1介導或可通過抑制ddr1而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
11、在另一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防由ddr1介導或可通過抑制ddr1而得以控制的疾病。
12、在上述各個方面，所述由ddr1介導或可通過抑制ddr1而得以控制的疾病為纖維化、腫瘤、免疫紊亂、皮膚和結締組織疾病、肌肉骨骼系統疾病、泌尿生殖器疾病和妊娠并發癥、心血管疾病及神經變性疾病。
13、在一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽在制備用于對由ddr2介導或可通過抑制ddr2而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物中的用途。
14、在另一個方面，本發明提供用于對由ddr2介導或可通過抑制ddr2而得以控制的疾病進行治療或預防的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽。
15、在另一個方面，本發明提供用于對由ddr2介導或可通過抑制ddr2而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
16、在另一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防由ddr2介導或可通過抑制ddr2而得以控制的疾病。
17、在上述各個方面，所述由ddr2介導或可通過抑制ddr2而得以控制的疾病為纖維化、腫瘤、免疫系統紊亂、炎癥性疾病、肌肉骨骼系統疾病、皮膚和結締組織疾病、消化系統疾病、心臟和血管疾病、泌尿生殖器疾病和妊娠并發癥及神經變性疾病。
18、在一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽在制備用于對由csf1r介導或可通過抑制csf1r而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物中的用途。
19、在另一個方面，本發明提供用于對由csf1r介導或可通過抑制csf1r而得以控制的疾病進行治療或預防的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽。
20、在另一個方面，本發明提供用于對由csf1r介導或可通過抑制csf1r而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
21、在另一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防由csf1r介導或可通過抑制csf1r而得以控制的疾病。
22、在上述各個方面，所述由csf1r介導或可通過抑制csf1r而得以控制的疾病為纖維化、腫瘤、免疫系統紊亂、炎癥性疾病及神經變性疾病。
23、在一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽在制備用于對由epha6介導或可通過抑制epha6而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物中的用途。
24、在另一個方面，本發明提供用于對由epha6介導或可通過抑制epha6而得以控制的疾病進行治療或預防的方法，所述方法包括向有此需要的受試者施用治療有效量的化合物1或其藥學上可接受的鹽。
25、在另一個方面，本發明提供用于對由epha6介導或可通過抑制epha6而得以控制的疾病進行治療或預防的藥物組合物，所述藥物組合物包含化合物1或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑。
26、在另一個方面，本發明提供化合物1或其藥學上可接受的鹽，其用于治療或預防由epha6介導或可通過抑制epha6而得以控制的疾病。
27、在上述各個方面，所述由epha6介導或可通過抑制epha6而得以控制的疾病為腎臟疾病、腫瘤、消化系統疾病、心血管疾病和精神疾病。