背景技術：
1、肝受體同源物1(lrh-1)是核激素受體(nr)，并且作為控制基因表達的轉錄因子。傳統上，lrh-1被鑒定為涉及膽固醇穩態和早期胎兒發育。lrh-1激動劑用于治療糖尿病的用途報告于lee等人nature,2011,474,506–510中。中鏈膳食磷脂、二月桂酰磷脂酰膽堿(dlpc)被鑒定為lrh-1激動劑。喂食dlpc的糖尿病小鼠的葡萄糖耐受性得到改善，并且肝脂肪積聚減少，以及循環胰島素、甘油三酯和游離脂肪酸的數量也減少。抗糖尿病效應與涉及脂質代謝的lrh-1靶基因的選定子集的表達變化相關。重要的是，lrh-1肝特異性條件性敲除(knockout)小鼠中不存在健康和dlpc基因表達的差異，這直接表明lrh-1在這些效應中起著作用。除了dlpc，lrh-1還結合磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(pip3)，其是糖尿病中重要的信號傳導脂質。
2、lrh-1在某些癌癥中也異常過度表達。認為它通過雌激素受體和β-連環蛋白信號傳導促進腫瘤生長。參見nadolny等人liver?receptor?homolog-1(lrh-1):a?potentialtherapeutic?target?for?cancer.cancer?biol?ther,2015,16(7):997–1004。whitby等人report?small?molecule?agonists?of?lrh-1.j?med?chem?2006,49(23):6652-5。另外參見whitby等人,j?med?chem,2011,54,2266–2281；busby等人probe?reports?from?the?nihmolecular?libraries?program,2010,1:1-55；benod等人antagonists?of?nuclearreceptor?lrh-1.j?biol?chem,2013,288:19830-44、美國公開專利申請號2013/0210143、美國公開專利申請號2008/0227864和美國公開專利申請號2004/0038862。mays等人reportthe?crystal?structures?of?lrh-1bound?to?synthetic?agonists.j?biol?chem,2016,291(49):25281-25291。本文引用的參考文獻并非承認現有技術。
技術實現思路
1、本文描述了肝受體同源物1(lrh-1)的調節劑以及管理與其相關的疾病和疾患的方法。在某些實例中，本文所述的調節劑是六氫并環戊二烯的衍生物。在某些實例中，本公開涉及通過向有需要的受試者施用有效量的如本文所公開的六氫并環戊二烯衍生物來治療或預防糖尿病、癌癥或心血管疾病的方法。
2、本文描述了具有下式的化合物：
3、
4、或其前藥、鹽或立體異構體，其中n為1-6；p為1-6；r1為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨磺酰氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r1任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r2為氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r2任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r3為氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r3任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r4為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r4任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r5為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r5任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r6為氫、羧基或烷基，其中r6任選地被羥基、羧基或磷酸酯末端取代，其中羥基、羧基或磷酸酯任選地進一步被r10取代；r7為氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r7任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；或r1和r7一起為氧代或肟，其中肟任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r10為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r10任選地被一個或多個相同或不同的r11取代；并且r11為鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、羥甲基、羥乙基、硫甲基、硫乙基、氨基甲基、氨基乙基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、n-甲基-n-乙氨基、乙酰氨基、n-甲基氨基甲酰基、n-乙基氨基甲酰基、n,n-二甲基氨基甲酰基、n,n-二乙基氨基甲酰基、n-甲基-n-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、n-甲基氨磺酰基、n-乙基氨磺酰基、n,n-二甲基氨磺酰基、n,n-二乙基氨磺酰基、n-甲基-n-乙基氨磺酰基、苯甲酰基、芐基、碳環基、芳基或雜環基。
5、本文還描述了具有下式的化合物：
6、
7、或其前藥、鹽或立體異構體，其中n為1-6；p為1-6；q為1-6；r1為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨磺酰氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r1任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r2為氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r2任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r3為氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r3任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r4為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r4任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r5為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r5任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r6為氫、羧基或烷基，其中r6任選地被羥基、羧基或磷酸酯末端取代，其中羥基、羧基或磷酸酯任選地進一步被r10取代；r7為氫、烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r7任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；或r1和r7一起為氧代或肟，其中肟任選地被一個或多個相同或不同的r10取代；r10為烷基、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、巰基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基、羥基烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基氨基、氨基烷基、(烷基)2氨基、烷酰基、烷氧羰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、氨磺酰基、碳環基、苯甲酰基、芐基、芳基或雜環基，其中r10任選地被一個或多個相同或不同的r11取代；并且r11為鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、羥甲基、羥乙基、硫甲基、硫乙基、氨基甲基、氨基乙基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、n-甲基-n-乙氨基、乙酰氨基、n-甲基氨基甲酰基、n-乙基氨基甲酰基、n,n-二甲基氨基甲酰基、n,n-二乙基氨基甲酰基、n-甲基-n-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺酰基、乙基亞磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、n-甲基氨磺酰基、n-乙基氨磺酰基、n,n-二甲基氨磺酰基、n,n-二乙基氨磺酰基、n-甲基-n-乙基氨磺酰基、苯甲酰基、芐基、碳環基、芳基或雜環基。
8、在一些情況下，化合物是5-(4-(3-苯基-3a-(1-苯基乙烯基)-6-(氨磺酰氨基)-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)丁氧基)戊酸或其鹽。在一些情況下，化合物是3-(3-(2-(3-苯基-3a-(1-苯基乙烯基)-6-(氨磺酰氨基)-1,3a,4,5,6,6a-六氫并環戊二烯-2-基)乙氧基)丙氧基)丙酸或其鹽。
9、本文另外描述了根據以下結構的化合物：
10、
11、
12、或其前藥或鹽。
13、在某些實例中，本公開預期了包含本文所公開的化合物或其藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物。在某些實例中，藥物產品可呈片劑、丸劑、膠囊、凝膠、顆粒或水性緩沖溶液的形式。
14、本文進一步描述了治療或預防癌癥的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的如本文所述的藥物組合物。任選地，癌癥選自由膀胱癌、乳腺癌、結腸癌、直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤(non-hodgkin?lymphoma)、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌組成的組。
15、本文還描述了治療或預防糖尿病的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的如本文所述的藥物組合物。任選地，糖尿病是胰島素依賴型糖尿病、非胰島素依賴型糖尿病或妊娠期糖尿病。
16、本文進一步描述了治療或預防心血管疾病、炎癥性腸病(ibd)和/或結腸炎或潰瘍性結腸炎的方法，其包括向有需要的受試者施用有效量的如本文所述的藥物組合物。
17、下文的附圖和描述闡述了一個或多個實例的細節。其他特征、目標和優勢將從描述和附圖以及從權利要求中顯而易見。