本發明涉及聚集誘導發光的近紅外(nir)發光化合物，并將其應用于影像引導的光學診療。
背景技術：
1、癌癥作為全球最嚴重的健康問題之一，造成了極高的死亡率。盡管已經采用化療、放療和手術等多種干預措施來治療癌癥，但其嚴重的副作用和不理想的治療結果仍然遠未令人滿意。因此，開發更有效的癌癥療法是必須但具有挑戰性的。熒光引導的光學診療技術利用光照射同時實現癌癥的診斷和治療，因其可控性、非侵入性和同時治療過程而成為一種有前景的工具。然而，能夠同時具備診斷和治療能力的穩健光療系統極為稀缺，因為在激發過程中處理復雜的能量衰減途徑非常困難。
2、治療診斷學通常需要多功能的試劑，這在單一分子中難以實現。利用光照射的能量，治療診斷劑可以在單一或多形態成像的引導下剝離癌細胞，從而同時促進癌癥的診斷和治療。傳統上，需將幾個具有各自功能的組件，如藥物和探針，被包裝在一個納米粒子中作為多功能納米醫藥。然而，這種“多合一”方式的復雜性和成本限制了其在臨床應用中的發展。
3、另一個限制治療診斷劑有效利用的關鍵問題是傳遞效率。盡管增加滲透性和滯留(enhanced?permeability?and?retention,epr)效應已被廣泛認可數十年，但只有約0.7％(中位數)的給藥劑量能夠送達實體腫瘤。此外，epr需要24到48小時才能將治療診斷劑送達目標組織，而靶向修飾通常是化學(點擊反應)或生物(抗體、生物標記等)的。目前基于epr的傳遞方法無疑是耗時、敏感、復雜、昂貴且效果低下。最重要的是，已證明epr僅存在于小型動物如老鼠中，而在人類體內并不存在epr。因此，對于癌癥治療來說，亟待開發一種簡單且更快速的傳遞方法。
技術實現思路
1、本發明提供了一種簡單的物理策略，以促進藥物開發的進展，并減少現有光學診療納米醫藥的毒性副作用，通過光誘導熱聲效應(photoinduced?thermoacoustic,pta)促成的累積中可以實現低劑量和更溫和的激光照射。因此，將多功能近紅外(nir)吸收納米聚集體與快速傳遞的光學診療劑平臺相結合，可以充分利用所設計的材料來進行疾病治療。
2、一實施例中，本發明公開了一種熒光化合物。所述熒光化合物顯示出聚集誘導發光特性，所述熒光化合物具有以下主體結構式：
3、
4、其中r選自直鏈、支鏈、環狀烷基、烷基苯基、烷基噻吩基及其他含有2至40個碳原子的烷基芳香族，且其中一個或多個不相鄰的碳原子可選擇性地被–o–、–s–、–c(o)–、–c(o–)–o–、–o–c(o)–、–o–c(o)–o–或–c≡c–所取代，且其中一個或多個氫(h)原子可選擇性地被氟(f)、氯(cl)、溴(br)、碘(i)或氰(cn)所替換，或表示具有4至30個原子環的芳香族、雜芳香族、芳氧基、雜芳氧基、芳香族羰基、雜芳香族羰基、芳香族羰氧基、雜芳香族羰氧基、芳氧羰基或雜芳氧羰基，這些環分子未取代或被一個或多個非芳香族基團取代；
5、其中每個π獨立地從以下組合中選擇的：
6、
7、以及
8、其中每個x獨立地從以下組別中選擇：
9、
10、另一實施例中，本發明公開了一種治療診斷納米聚集體，其包括：
11、納米粒子，其包含前述的熒光化合物；以及
12、聚合物納米殼，其覆蓋前述的納米粒子，通過使用聚合物基質包裹納米粒子形成所述的聚合物納米殼。
13、又一實施例中，本發明公開了一種殺死癌細胞的方法，包括：
14、使目標癌細胞接觸前述治療診斷納米聚集體；
15、當前述治療診斷納米聚集體接觸目標癌細胞時，對目標癌細胞進行成像，使用成像方法從以下組合中選擇：熒光顯微鏡、生物發光成像、共聚焦激光掃描顯微鏡和光聲顯微鏡；以及
16、當前述治療診斷納米聚集體與目標癌細胞接觸時，對目標癌細胞進行光照射，將光轉換為熱以殺死目標癌細胞。
17、再一實施例中，本發明公開了一種停止腫瘤生長、抑制腫瘤生長或消除腫瘤的方法，包括：
18、將前述治療診斷納米聚集體施用于哺乳動物；
19、使前述治療診斷納米聚集體接觸腫瘤部位；
20、當腫瘤部位與治療診斷納米聚集體接觸后，使用影像學方法定位腫瘤部位；
21、對腫瘤部位進行初步的脈沖光照射，以增強腫瘤部位附近的血管通透性，從而促使足夠的治療診斷納米聚集體在腫瘤部位積聚；以及
22、將腫瘤部位進行隨后的持續光照射，此時在腫瘤部位有足夠的治療診斷納米聚集體將光能轉換為熱能，以提高腫瘤部位的溫度至所需的溫度，以便停止或抑制腫瘤的生長，或消除腫瘤。
23、以上所述僅為本發明技術方案的概要，下面結合附圖提供本發明的完整實施例，以使本領域一般性技術人員更易理解本發明所述操作流程及其目的、特征和優點。
1.一種顯示聚集誘導發光特性的熒光化合物，所述熒光化合物具有以下主體結構式：
2.如權利要求1所述的熒光化合物，其特征在于，所述熒光化合物顯示近紅外(nir)發光。
3.如權利要求1所述的熒光化合物，其特征在于，所述熒光化合物包括：
4.如權利要求1所述的熒光化合物，其特征在于，所述熒光化合物以納米粒子形式存在。
5.一種治療診斷納米聚集體，包括：
6.一種殺死癌細胞的方法，包括：
7.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述光照射為近紅外光照射。
8.如權利要求6所述的方法，其特征在于，所述光照射為激光照射。
9.一種在哺乳動物中停止腫瘤生長、抑制腫瘤生長或消除腫瘤的方法，包括：
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述治療診斷劑通過靜脈注射給予。
11.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述成像方法至少包括以下一者：熒光顯微鏡、生物發光成像、共聚焦激光掃描顯微鏡和光聲顯微鏡。
12.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述光照射為近紅外光照射。
13.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所述光照射為激光照射。
14.如權利要求9所述的方法，其特征在于，所需的溫度高于55攝氏度。
15.如權利要求9所述的方法，其特征在于，初始脈沖光照射和隨后的連續光照射的總持續時間少于一小時。
16.如權利要求9所述的方法，其特征在于，初始脈沖光照射包括多于3次的光脈沖序列。
17.如權利要求16所述的方法，其特征在于，峰值照射強度高于0.5w/cm2且低于100w/cm2。
18.如權利要求16所述的方法，其特征在于，有效脈沖時長度介于5微秒至5秒之間。
19.如權利要求16所述的方法，其特征在于，每兩個相鄰光脈沖之間的關閉時間足以使腫瘤部位附近的血管的瞬時熱量散失到周圍介質中，以避免過熱和損害腫瘤部位附近的血管。
20.一種在哺乳動物中停止腫瘤生長、抑制腫瘤生長或消除腫瘤的方法，包括：
21.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述治療診斷劑是通過靜脈注射給予的。
22.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述的治療診斷劑包括具有光聲響應的納米粒子或納米聚集體。
23.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述治療診斷劑包括icg、小分子、聚合物、金納米粒子或aiegens。
24.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述成像方法至少包括以下一種：熒光顯微鏡、生物發光成像、共聚焦激光掃描顯微鏡和光聲顯微鏡。
25.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述光照射為近紅外光照射。
26.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所述光照射為激光照射。
27.如權利要求20所述的方法，其特征在于，所需的溫度高于55攝氏度。
28.如權利要求20所述的方法，其特征在于，初始脈沖光照射和隨后的連續光照射的總持續時間少于一小時。
29.如權利要求20所述的方法，其特征在于，初始脈沖光照射包括多于3次的光脈沖序列。
30.如權利要求29所述的方法，其特征在于，峰值照射強度高于0.5w/cm2且低于100w/cm2。
31.如權利要求29所述的方法，其特征在于，有效脈沖長度介于5微秒至5秒之間。
32.如權利要求29所述的方法，其特征在于，每兩個相鄰光脈沖之間的關閉時間足以使腫瘤部位附近的血管的瞬時熱量散失到周圍介質中，以避免過熱和損害腫瘤部位附近的血管。