本發明屬于疾病檢測試劑領域，具體涉及一種檢測標志物的試劑在制備卵巢癌診斷產品或預后評價產品中的應用。
背景技術：
1、卵巢癌現有臨床診療手段在早期篩查靈敏度、預后監測時效性方面存在顯著不足，亟需通過解析卵巢癌發生發展的分子調控機制，開發新型生物標志物以實現早期診斷和精準預后評估。
2、近年研究表明，piwi相互作用rna(pirna)作為一類24-31nt小分子非編碼rna，越來越多的研究報道了pirna作為生物標志物用于癌癥診斷及預后預測的臨床應用。研究表明，pirna在乳腺癌、宮頸癌等多種婦科腫瘤中呈現顯著表達異常及調控作用(例如pir-36712通過sepw1p/microrna競爭機制抑制乳腺癌進展，pir-14633通過m6a修飾調控促進宮頸癌轉移)。然而，卵巢癌中pirna的整體表達譜尚未系統解析，現有研究僅報道pir-52207、pir-33733等個別pirna對癌細胞惡性表型的調控作用，且發揮功能的生物學機制尚不清楚。
3、作為一種小分子非編碼rna，pirna在人體循環系統中的表達相對穩定，無論是血漿、血清或胃液中均可檢測。因此，作為一種非侵入性標志物，pirna在癌癥早期篩查、鑒別診斷以及預后預測方面具有巨大潛力，且已有研究證實其在乳腺癌、胃癌等腫瘤血清中的診斷價值，但目前缺乏對卵巢癌患者循環系統(如血清)中pirna表達特征及其臨床價值的探索，導致該領域存在以下技術空白：①pirna作為卵巢癌患者非侵入性液體活檢標志物的可行性未驗證；②卵巢癌特異性pirna標志物體系未建立；③與臨床特征(如治療狀態、腫瘤分期、轉移狀態、生存預后等)的關聯性完全未知。
技術實現思路
1、本發明基于多中心大規模隊列樣本發現并驗證pirna(以下也稱pir-hsa-8111406)在卵巢癌與卵巢良性病變及對照組患者血清表達具有顯著統計學差異，pir-hsa-8111406在卵巢癌中高表達，而在正常人和卵巢良性病變中血清pir-hsa-8111406表達水平極低，與卵巢癌患者血清pir-hsa-8111406水平相比，差異顯著并區分良好，其診斷效能優于現有標志物ca-125，cea，ca19-9，he4，roma等，且在卵巢癌早期患者中診斷效能優異，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌的診斷標志物用于卵巢癌的早期診斷應用。本發明還發現pir-hsa-8111406在卵巢癌血清中表達量的高低與卵巢癌患者的治療狀態，淋巴結轉移狀態，臨床分期以及生存預后時間相關，pir-hsa-8111406高表達組卵巢癌患者預后較差，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌預后評價的標志物用于卵巢癌預后評價。此外，本發明還發現相較于其他多種盆腔惡性腫瘤，pir-hsa-8111406僅在卵巢癌中表達水平升高，并且pir-hsa-8111406在卵巢癌組織表達水平相較于癌旁組織更高，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌特異性的標志物。最后，本發明還發現標志物pir-hsa-8111406穩定性優異，在保存5年及以上的血清樣本中仍能表現出良好診斷效能。
2、為了達到上述目的，本發明可以采用以下技術方案：
3、本發明一方面提供一種檢測標志物的試劑在制備卵巢癌診斷產品或預后評價產品中的應用，標志物為pirna，pirna的序列如seq?id?no：1所示(gccgccggtgaaataccactacacat)。
4、優選地，上述應用中，檢測標志物的試劑選自基于光電化學法檢測的試劑、基于量子點納米傳感器法檢測的試劑、基于電化學發光法檢測的試劑、基于dnazyme檢測的試劑或基于qrt-pcr檢測的試劑。
5、更優選地，上述應用中，檢測標志物的試劑為基于qrt-pcr檢測的試劑，檢測標志物的試劑包括pirna引物、探針、緩沖液、逆轉錄酶或taq?dna聚合酶中的一種或多種。
6、優選地，上述應用中，pirna來自受試者血清。
7、優選地，上述應用中，診斷產品或預后評價產品為試劑或試劑盒。
8、本發明具有以下有益效果：
9、(1)本發明發現pir-hsa-8111406在卵巢癌與卵巢良性病變及健康對照組血清表達具有顯著統計學差異，pir-hsa-8111406在卵巢癌中高表達，而在正常人和卵巢良性病變中血清pi?r-hsa-8111406表達水平極低，與卵巢癌患者血清pir-hsa-8111406水平相比差異顯著并區分良好。
10、(2)本發明基于血清pirna建立的卵巢癌診斷模型的roc曲線下面積(area?underth?e?roc?curve，auc)為0.902，靈敏度為0.844，特異度為0.767，準確率為0.804，且其診斷效能，靈敏度，陰性預測值均優于現有臨床常用腫瘤標志物ca-125，cea，ca19-9，he?4，roma等，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌的診斷標志物，用于卵巢癌的診斷應用。
11、(3)本發明發現pir-hsa-8111406在早期卵巢癌與卵巢良性病變及對照組患者血清表達具有顯著統計學差異，pir-hsa-8111406在早期卵巢癌中高表達，而在正常人和卵巢良性病變中血清pir-hsa-8111406表達水平極低，與卵巢癌患者血清pir-hsa-8111406水平相比差異顯著并區分良好，本發明基于血清pirna建立的卵巢癌早期診斷模型的auc值為0.854，優于臨床常用腫瘤標志物ca-125(auc值為0.815)，能夠有效地區分早期卵巢惡性腫瘤患者與卵巢良性病變及健康對照，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌的診斷標志物用于卵巢癌的早期診斷應用。
12、(4)本發明還發現pir-hsa-8111406在卵巢癌血清中表達量的高低與卵巢癌患者的治療狀態，淋巴結轉移狀態，臨床分期以及生存預后均相關，pir-hsa-8111406高表達組卵巢癌患者預后較差，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌預后評價的標志物用于卵巢癌預后評價。
13、(5)本發明還發現pir-hsa-8111406特異性在卵巢癌血清中高表達，而在其他多種盆腔惡性腫瘤血清中低表達，因此pir-hsa-8111406可作為器官特異性的卵巢癌血清標志物用于卵巢癌診斷，監測，預后評價。
14、(6)本發明還發現pir-hsa-8111406在凍存5年以上的血清樣本中仍能表現出良好診斷效能，因此pir-hsa-8111406可作為卵巢癌穩定的標志物用于卵巢癌診斷，監測，預后評價。
15、(7)本發明還發現pir-hsa-8111406特異性在卵巢癌組織中高表達，而在癌旁組織中低表達，因此pir-hsa-8111406可作為器官特異性的卵巢癌標志物。
16、(8)本發明還發現pir-hsa-8111406在多中心獨立外部驗證隊列(河南省腫瘤醫院和山西省腫瘤醫院)中相較于對照組表達更高，因此pir-hsa-8111406對于卵巢癌的診斷效能穩健且可靠。