本發(fā)明涉及一種喹啉衍生物、藥物組合物及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
1、toll樣受體(toll-like?receptors，tlr)是一類分子模式識(shí)別受體，廣泛分布于不同的組織中，監(jiān)視識(shí)別不同的病原體相關(guān)分子模式(pamp)和損傷相關(guān)分子模式(dam?p)，在先天免疫和獲得性免疫中均扮演著重要的角色。
2、tlr屬于i型跨膜蛋白，到目前為止已發(fā)現(xiàn)13個(gè)tlr家族成員，其中10個(gè)存在于人類中，tlr1、tlr2、tlr4、tlr5、tlr6、tlr10和tlr11位于細(xì)胞膜上，可以識(shí)別微生物的脂類、脂蛋白等物質(zhì)；而tlr3、tlr7、tlr8和tlr9位于胞內(nèi)囊泡結(jié)構(gòu)(如溶酶體、內(nèi)涵體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等)，識(shí)別微生物的核酸。
3、tlr7和tlr8在序列和功能上最相似，大量研究表明，tlr7/8的激活可以引發(fā)i型干擾素應(yīng)答及多種炎癥反應(yīng)，在自身免疫性障礙如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(sle)的情況下，tlr7/8的異常持續(xù)激活導(dǎo)致疾病狀態(tài)的惡化。因此，開(kāi)發(fā)具有選擇性和強(qiáng)效抑制活性化合物，通過(guò)拮抗tlr7/8抑制過(guò)度激活的免疫反應(yīng)有望成為治療自身免疫性疾病的新方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路
1、本發(fā)明的目的是提供一種新的喹啉衍生物或者立體異構(gòu)體、其藥物組合物以及其在制備自身免疫疾病藥物中的應(yīng)用。
2、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或者氘代物：
3、
4、其中：
5、x為c或n；
6、r0為鹵素、d、-oh或c1-6烷基；n為0-2的自然數(shù)。
7、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或者氘代物，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)之一：
8、
9、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供藥物組合物，所述藥物組合物包括：
10、通式(i)所示的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或氘代物；
11、任選的一種或者多種其他活性成分；以及
12、藥學(xué)上可接受的載體和/或賦形劑。
13、本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)實(shí)施方式提供上述藥物組合物、通式(i)化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或氘代物在制備自身免疫疾病藥物中的用途。
1.通式(i)所示的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或者氘代物：
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或者其所有的立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或者氘代物，所述化合物選自以下結(jié)構(gòu)之一：
3.一種藥物組合物，所述藥物組合物包括：
4.權(quán)利要求1或2所述的化合物或者其立體異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽或氘代物、權(quán)利要求3所述的藥物組合物在制備自身免疫疾病藥物中的用途。