發明屬于生物醫藥領域，具體涉及一種靶向降解dhhc的化合物及其用途。
背景技術：
1、天冬氨酸-組氨酸-組氨酸-半胱氨酸(dhhc)棕櫚酰基轉移酶(pats)是一類酰基轉移酶，其包含兩個催化作用的zn2+離子和一個保守dhhc四肽序列，也稱鋅指dhhc(zdhhc)。zdhhc主要負責蛋白質的s-棕櫚酰化修飾，該過程通過將16個碳原子的棕櫚酸共價連接到蛋白質的cys殘基上，調節蛋白質的功能、穩定性、定位和蛋白質-蛋白質相互作用。dhhc家族蛋白廣泛存在于包括酵母、動物和植物在內的真核生物細胞的細胞器的質膜中，其中23個zdhhc已被鑒定在哺乳動物細胞中表達。值得注意的是，s-棕櫚酰化在酶動力學上是可逆的，脂質添加由pats催化，脂質去除由一系列絲氨酸水解酶家族酰基蛋白硫酯酶(apts)催化，包括apt1/2，abhd10和abhd17a/b/c。這些pats和apts蛋白的活性都受到細胞和機體嚴格調控，共同動態調節著蛋白質的s-棕櫚酰化修飾狀態。
2、研究已經明確，dhhc家族蛋白功能異常與多種疾病相關聯，例如zdhhc7水平升高會促進stat3-hif1α-zdhhc7正反饋回路，從而促進肝細胞癌的發展等。
3、現有的dhhc家族蛋白抑制劑普遍存在體內外活性低、選擇性差和不具備成藥性等缺點。另外，除了已經明確的轉移酰基的酶活功能以外，zdhhc還被報道能夠通過蛋白的其他結構域，影響細胞蛋白質的定位、穩定性和活性調節。因此，亟待開發選擇性高，活性強，和全面干預dhhc蛋白功能的探針分子。
技術實現思路
1、本發明旨在克服現有技術的不足，提供一種靶向降解dhhc家族蛋白的化合物及其制備方法，以及該化合物在制備治療與dhhc家族蛋白相關的疾病的藥物中的應用。
2、具體地，本發明提供了一種式(ⅰ)的化合物：
3、
4、其中，
5、a為ch或n；r為鹵素或者-ch2cn；
6、為單鍵或雙鍵；
7、n為3～20的正整數；
8、b為s、o或ch、ch2；
9、l為連接片段；
10、d為其中，m1為不存在、ch2、n或o；m2為c＝o或ch2，m1為不存在時，l直接與d上的苯環碳原子相連。
11、作為一種選擇，當a為ch時，b為s且為單鍵，r為cl、br、i，
12、當a為n時，b為ch且為e構型的雙鍵，r為-ch2cn。
13、作為一種選擇，所述l選自
14、
15、作為一種選擇，l中，x為1～6的整數；y為1～10的整數；n1、n2、n3和n4各自獨立的選自1.2.3。
16、作為優選，具有通式(ii)或(iii)所示的結構：
17、
18、l、d定義同l定義同通式(i)或者其他選擇方案。
19、作為一種選擇，d為時(其中，m1為不存在、ch2、n、o；m2為c＝o或ch2；)，l選自
20、進一步的l為x選自1-4的整數；y選自6、7、8。
21、x選自1-4的整數；y選自6、7、8。
22、作為一種選擇，d為時，l選自x選自1-4的整數。
23、作為一種選擇，d選自
24、作為優選，l為x選自1-4的整數；d為
25、在本發明的一些方案中，所述化合物是：
26、
27、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm1
28、
29、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm2
30、
31、s-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm3
32、
33、s-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm4
34、(e)-n-(氰甲基)-4-(2-(2-((2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙酰胺基)-n-十四烷基丁-2-烯酰胺tm5
35、
36、(e)-n-(氰甲基)-4-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)-n-十四烷基丁-2-烯酰胺tm6
37、
38、(e)-n-(氰甲基)-4-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)-n-十四烷基丁-2-烯酰胺tm7
39、
40、(e)-n-(4-((氰甲基)(十四烷基)氨基)-4-氧代丁丁-2-烯-1-基)-14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-3,6,9,12-四氧雜十四烷酰胺tm8
41、
42、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm9
43、
44、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm10
45、
46、s-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm11
47、
48、s-(17-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氧基)-4-氧代-6,9,12,15-四氧雜-3-氮雜十七烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm12
49、
50、s-(2-(7-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)庚酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm13
51、
52、s-(2-(9-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-4-基)氧基)壬氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm14
53、
54、s-(2-(3-(3-(((s)-1-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-3-氧代丙氧基)丙氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm15
55、
56、s-((s)-15-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酰基)-16,16-二甲基-4,13-二氧代-7,10-二氧雜-3,14-二氮雜十七烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm16
57、
58、s-((s)-18-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酰基)-19,19-二甲基-4,16-二氧代-7,10,13-三氧雜-3,17-二十二烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm17
59、
60、s-((s)-21-((2s,4r)-4-羥基-2-(((s)-1-(4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基)乙基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酰基)-22,22-二甲基-4,19-二氧代-7,10,13,16-四氧雜-3,20-二氮雜三糖)2-溴代十六烷酸硫酯tm18
61、
62、s-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧)乙氧基)乙氧基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm19
63、
64、s-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代異吲哚啉-4-基)氧基)-4-氧代-6,9,12-三氧雜-3-氮雜十四烷基)2-溴代十六烷酸硫酯tm20
65、
66、s-(2-(2-(2-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm21
67、
68、s-(2-(1-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm22
69、
70、s-(2-(1'-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)-[1,4'-聯哌啶]-4-甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm23
71、
72、s-(2-(2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙酰氨基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm24
73、
74、s-(2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌啶-4-甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm25
75、
76、s-(2-(4-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代異吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)苯甲酰胺基)乙基)2-溴代十六烷酸硫酯tm26
77、一種藥物制劑，含有治療有效量的任一項技術方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或構型異構體，以及必要的輔料。
78、一種任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽或構型異構體，在制備通過降解dhhc家族蛋白得以減輕、改善或治愈的相關疾病的藥物中的應用。
79、本發明通過理性設計和化學合成，構建了靶向dhhc家族蛋白的系列protac化合物，并在細胞水平進行活性和選擇性評估，以期發現對特定dhhc家族成員具有選擇性的蛋白降解劑。在此基礎上，利用化學生物學的技術和手段，研究活性protac分子降解dhhc家族蛋白的途徑和機制。本發明首次探究了利用protac策略選擇性降解特定dhhc家族蛋白的可行性，拓展了protac技術在蛋白質翻譯后修飾領域的應用；同時，獲得的選擇性蛋白降解劑可以作為研究dhhc家族蛋白生物學新功能的有利探針工具，也可用于開發治療dhhc家族蛋白異常性疾病的藥物。
80、在本發明的一些方案中，提供一種藥物組合物，其中，所述的藥物組合物含有治療有效量的上述任意一項所述化合物或其藥學上可藥用鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
81、在本發明的一些方案中，提供以上任意一項所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物在制備預防和/或治療dhhc1異常性疾病藥物中的應用。
82、在本發明的一些方案中，提供以上任意一項所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物在預防和/或治療dhhc1異常性疾病中的應用。
83、在本發明的一些方案中，以上任一項所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物的用途，所述疾病選自癌癥、血液疾病、病毒感染疾病、神經退行性疾病、自身免疫性疾病、代謝疾病、心血管疾病。
84、在本發明的一些方案中，以上任一項所述化合物或其可藥用鹽或藥物組合物的用途，所述血液疾病包括白血病、貧血、血小板功能障礙、血友病、多發性骨髓瘤等。
85、定義和說明
86、除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
87、應該理解，本文中所述的取代和取代的組合，無論是否明確地說明，是指符合該被取代成員的化合價的取代。例如，應用于碳成員的取代是指c的四價；當應用于氮成員時，其是指n的三價；在通常表示帶有正電荷時，其是指氮成員的四鍵。化合價允許的選項為本領域技術的一部分。
88、除非另有說明，用楔形實線鍵和楔形虛線鍵表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵和直形虛線鍵表示立體中心的相對構型，用波浪線表示楔形實線鍵或楔形虛線鍵或用波浪線表示直形實線鍵和直形虛線鍵
89、當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，苯基作為取代基可以通過苯環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上；取代基畫一個鍵連接到中心的環上形成的環體系(如所示)代表取代基在該環體系上所有可取代的位置擇一取代。
90、本發明提供的化合物對dhhc1家族具有較好的靶向作用。