本發明涉及醫藥制劑，尤其涉及一種恩格列凈片及其制備方法。
背景技術：
1、恩格列凈(empagliflozin)屬于sglt2抑制劑類藥物，直接針對葡萄糖發揮靶向作用，其作用機制不依賴于β細胞功能和胰島素抵抗。恩格列凈于2014年5月23日獲得歐盟批準，用于飲食結合運動未能取得充分血糖控制的2型糖尿病成人患者的治療，以改善血糖控制。新興的sglt-2抑制劑類藥物，已被證實能夠阻斷腎臟中葡萄糖的再吸收作用，將過多的葡萄糖排泄到體外，從而達到降低血糖水平的效果。與安慰劑相比，恩格列凈除了能有效降低血糖外，還有助于減輕體重和降低血壓。
2、恩格列凈片使用的胃溶型薄膜包衣預混劑成分中含有羥丙甲纖維素、二氧化鈦、滑石粉、聚乙二醇、氧化鐵黃等成分。歐洲食品安全局(efsa)于2021年5月發布的一項評估揭露了二氧化鈦(tio2；cas13463-67-7)存在遺傳毒性的可能，該機構認為有必要禁止二氧化鈦在食品中的應用。歐盟目前已將某些形式的二氧化鈦(tio2)列為吸入的可疑致癌物(第2類)，并于2021年10月1日生效。歐洲藥品管理局(ema)隨后發布了將二氧化鈦從批準的食品添加劑清單中刪除的公報。這種對二氧化鈦的管控趨勢可能會逐步在全球展開，因此，有必要對藥物中使用的二氧化鈦的安全可靠的替代品進行研究，提升藥物品質的同時為后續其它藥物片劑的改進提供指導。
技術實現思路
1、為了解決上述技術問題，本發明提供了一種恩格列凈片及其制備方法。本發明利用色素替代恩格列凈片胃溶型薄膜包衣中的二氧化鈦和/或氧化鐵黃，提升了胃溶型薄膜包衣的安全性和品質。由此制備得到的恩格列凈片更為安全可靠，且具有較好的溶出行為，符合仿制藥一致性的要求，穩定性同樣優異。
2、第一方面，本發明提供了一種恩格列凈片，所述恩格列凈片包括恩格列凈素片和包衣層；
3、所述包衣層的組成成分包括羥丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石粉和色素，所述色素選自莧菜紅、日落黃、檸檬黃、新紅、誘惑紅或胭脂紅中的任意一種或至少兩種的組合。
4、作為本發明的一種優選技術方案，所述色素選自莧菜紅、新紅或誘惑紅中的任意一種或至少兩種的組合。
5、作為本發明的一種優選技術方案，所述色素選自莧菜紅。
6、當色素為莧菜紅時，制備得到恩格列凈片的穩定性最優。
7、作為本發明的一種優選技術方案，在所述包衣層中，所述羥丙甲纖維素的含量為50-70％，所述聚乙二醇的含量為5-10％，所述滑石粉的含量為25-35％，所述色素的含量為1-10％(以所述包衣層的總質量為100％計)。
8、作為本發明的一種優選技術方案，在所述包衣層中，所述羥丙甲纖維素的含量為60％，所述聚乙二醇的含量為6％，所述滑石粉的含量為27-31％，所述色素的含量為3-7％。
9、當色素的含量、色素的選擇在本發明范圍內，得到的恩格列凈片溶出效果及穩定性較優。
10、作為本發明的一種優選技術方案，所述恩格列凈素片的組成成分包括：
11、
12、
13、其中，所述乳糖為一水合物。
14、作為本發明的一種優選技術方案，所述恩格列凈素片的組成成分包括：
15、
16、作為本發明的一種優選技術方案，在所述恩格列凈素片中，所述恩格列凈的粒徑為6-45μm，所述粒徑優選為d90粒徑。
17、當恩格列凈原料的粒徑在本發明范圍內時，得到的恩格列凈片溶出效果及穩定性較優。
18、第二方面，本發明提供了第一方面所述的恩格列凈片的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：
19、(1)將配方量的恩格列凈、乳糖、微晶纖維素a、羥丙纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉混合，濕法制粒，得到藥物顆粒；
20、(2)將配方量的微晶纖維素b、膠態二氧化硅、步驟(1)制備得到的藥物顆粒和硬脂酸鎂混合，壓片，得到恩格列凈素片；
21、(3)將配方量的羥丙甲纖維素、聚乙二醇、滑石粉和色素混合得到包衣預混劑，將所述恩格列凈素片進行包衣，得到所述恩格列凈片。
22、作為本發明的一種優選技術方案，所述步驟(1)為：將配方量的恩格列凈、乳糖、微晶纖維素a、羥丙纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉和純化水投入濕法制粒機，在攪拌剪切作用下混合5-12min，制粒完成后，干燥，整粒，得到藥物顆粒。
23、作為本發明的一種優選技術方案，所述步驟(1)為：將配方量的恩格列凈、乳糖、微晶纖維素a、羥丙纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉投入濕法制粒機，在攪拌速率為150-200rpm、剪切速率為1000-1500rpm下混合4-6min，得到混合粉末；混合粉末中加純化水，在攪拌速率為200-250rpm、剪切速率為1500-2000rpm下混合1-5min；制粒完成后，在50-70℃干燥至水分含量≤2.0％，整粒，得到藥物顆粒。
24、作為本發明的一種優選技術方案，所述步驟(1)為：將配方量的恩格列凈、乳糖、微晶纖維素a、羥丙纖維素和交聯羧甲基纖維素鈉投入濕法制粒機，在攪拌速率為180rpm、剪切速率為1200rpm下混合5min，得到混合粉末；混合粉末中加純化水，在攪拌速率為240rpm、剪切速率為1800rpm下混合3min；制粒完成后，在60℃干燥至水分含量≤2.0％，整粒，得到藥物顆粒。
25、作為本發明的一種優選技術方案，所述步驟(2)為：將配方量的微晶纖維素b和膠態二氧化硅混合，過篩，將步驟(1)得到的藥物顆粒、微晶纖維素b和膠態二氧化硅的混合物投入料斗混合機，混合，投入硬脂酸鎂，混合均勻，壓片，得到恩格列凈素片。
26、作為本發明的一種優選技術方案，所述步驟(2)為：將配方量的微晶纖維素b和膠態二氧化硅混合，過20目篩3-5次，將步驟(1)得到的部分顆粒、微晶纖維素b和膠態二氧化硅的混合物、步驟(1)得到的剩余部分顆粒依次投入料斗混合機，在5-10rpm轉速下混合5-15min，投入硬脂酸鎂，混合2-8min，壓片，得到恩格列凈素片，素片硬度為100-130n。
27、作為本發明的一種優選技術方案，所述步驟(2)為：將配方量的微晶纖維素b和膠態二氧化硅混合，過20目篩3次，將步驟(1)得到的部分顆粒、微晶纖維素b和膠態二氧化硅的混合物、步驟(1)得到的剩余部分顆粒依次投入料斗混合機，在8rpm轉速下混合10min，投入硬脂酸鎂，混合5min，壓片，得到恩格列凈素片，素片硬度為100-130n。
28、作為本發明的一種優選技術方案，步驟(3)所述包衣的方法為：將恩格列凈素片置于包衣鍋中預熱，預熱后設置主機轉速5-10rpm，噴漿轉速2-8rpm，噴槍壓力0.1-0.5mpa，霧化壓力0.1-0.5mpa，進風轉速1200-1800rpm，排風轉速1500-2000rpm，進行包衣。
29、作為本發明的一種優選技術方案，步驟(3)所述包衣的方法為：將恩格列凈素片置于包衣鍋中預熱，預熱后設置主機轉速8rpm，噴漿轉速5rpm，噴槍壓力0.3mpa，霧化壓力0.3mpa，進風轉速1500rpm，排風轉速1800rpm，進行包衣。
30、本發明實施例提供的技術方案與現有技術相比具有如下優點：
31、本發明利用色素替代恩格列凈片胃溶型薄膜包衣中的二氧化鈦和/或氧化鐵黃，提升了胃溶型薄膜包衣的安全性和品質。由此制備得到的恩格列凈片安全可靠，具有較好的溶出行為，符合仿制藥一致性的要求，且具有優異的穩定性。