本發明涉及新的基于聚氧化烯的化合物及其制備方法，以及包含至少一種新的基于聚氧化烯的化合物和至少一種活性劑的組合物。特別地，所述化合物適合作為新型脂質，所述新型脂質可以用于適合作為脂質納米顆粒的組合物中，所述脂質納米顆粒可以任選地含有其他脂質組分。所述組合物適合作為至少一種活性劑的遞送載體，特別是促進治療性核酸的細胞內遞送。
背景技術：
1、基于聚氧化乙烯(peo)的脂質是一類重要的賦形劑。這樣的脂質的早期出版物包括frisch等人，bioconjugate?chemistry(2004),15(4),754-764。它們用于脂質納米顆粒制劑中，例如在針對covid-19的疫苗中。peo的主要功能是所謂的“隱身效應”，其避免了患者的網狀內皮系統的識別。peo的主要問題是患者身體的免疫應答，其可以導致抗-peo抗體的形成，例如在j.selva等人，acs?nano(2022),16(8),11769-11780中公開的。抗-peo抗體可以導致所需的“隱身效應”喪失、藥物功能喪失和過敏反應。
2、因此，需要替代的化合物，其具有“隱身效應”，但表現出更少或沒有抗體形成，即更少的或沒有免疫原性潛力。
3、本發明的發明人驚奇地發現，上述目的可以通過根據本發明的基于特定聚氧化烯的化合物來解決，所述化合物具有不同于peo的聚氧化烯單元。此外，與類似的常見peo脂質相比，所獲得的化合物令人驚訝地顯示出更好的儲存穩定性。
技術實現思路
1、因此，在第一方面，本發明涉及具有下式(i)的化合物
2、
3、其中r1和r2彼此獨立地選自飽和或不飽和的具有至多三個-c＝c-鍵的支鏈或直鏈c3-c20烴基或-h，條件是r1和r2中的至少一個不是-h；
4、并且其中r3結合至聚氧化烯基團a的碳原子，并且所述聚氧化烯基團a通過氧原子結合至與r3相對的該分子的其余部分；
5、a是聚氧化烯基團，其包含至少一個下述單元
6、(a)
7、和至少一個選自以下的單元：
8、(b)
9、(c)
10、(d)和
11、(e)并且
12、r3選自-h；-oh；-sh；-nh2；-nhr4、-nr4r5、-or6、-sr6或具有至多20個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基基團；其中
13、r4至r6獨立地選自具有至多20個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基基團，其中至多5個碳原子可以被氧原子或硫原子替代；并且
14、其中-a-r3具有1100至7500g/mol的分子量。
15、在第二方面，本發明涉及包含至少一種本發明的式(i)化合物和至少一種活性劑的組合物。
16、在第三方面，本發明涉及制備本發明的式(i)化合物的方法，其包括以下步驟或由以下步驟組成：
17、(i)提供前體化合物h-a-r3，其中a和r3如式(i)中所定義，
18、(ii)用離去基團-x替代-h，所述離去基團能夠經歷取代反應；
19、(iii)隨后進行x-a-r3與的取代反應，以獲得化合物然后
20、(iv)將化合物(iii)質子化以獲得化合物并且隨后
21、(v)與和進行酯化反應，其中y是能夠與-oh基團的-h進行酯化反應的離去基團，并且r1和r2如式(i)中所定義，以獲得式(ⅰ)化合物。
22、在第四方面，本發明涉及制備根據本發明的組合物的方法，其包括以下步驟：提供至少一種本發明的式(i)化合物、至少一種活性劑和任選的其他成分；和將所有成分組合以獲得根據本發明的組合物。
23、在第五方面，本發明涉及根據本發明的組合物，其用于治療人類疾病。
24、在第六方面，本發明涉及根據本發明的組合物，其用于治療哺乳動物疾病。
25、通過研究以下詳細描述和權利要求，本發明的這些和其他方面、實施方案、特征和優點對于本領域技術人員會變得顯而易見。本發明的一個方面的任何特征可以用于本發明的任何其他方面。此外，技術人員容易理解，本文所包含的實例旨在描述和舉例說明本發明，而不是限制本發明，并且具體地，本發明不限于這些實例。
1.具有式(i)的化合物
2.根據權利要求1所述的化合物，其中r1和r2彼此獨立地選自
3.根據權利要求1或2所述的化合物，其中r1和r2相同。
4.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中-a-r3的分散性是1.15或更低。
5.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中r3是-or6，其中r6選自具有至多20個碳原子的直鏈、支鏈或環狀烷基，其中至多5個碳原子可以被氧原子替代。
6.根據前述權利要求中任一項所述的化合物，其中-a-r3具有1500至3500g/mol的分子量。
7.組合物，其包含至少一種根據權利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物和至少一種活性劑。
8.權利要求7所述的組合物，其中所述至少一種活性劑選自蛋白質、肽、碳水化合物、核酸和核酸類似物、分子量最高為1000g/mol的有機分子和它們的組合。
9.權利要求8所述的組合物，其中所述至少一種活性劑選自：線性或環狀dna、質粒dna(pdna)、自擴增rna(sarna)、化學修飾或未修飾的信使rna(mrna)、包含至少一個編碼序列的環狀rna(circrna)、小發夾rna(shrna)、小干擾rna(sirna)、微小rna(mirna)、dicer底物rna、反義寡核苷酸(aso)、轉運rna(trna)、單鏈向導rna(sgrna)或病毒rna(vrna)；以及它們的組合。
10.根據權利要求7至9中任一項所述的組合物，其還包含：選自不同于式(i)化合物的脂質的化合物；緩沖劑；不同于所述緩沖劑的藥學上可接受的鹽；冷凍保護劑或它們的任何組合。
11.根據權利要求7至10中任一項所述的組合物，其為脂質納米顆粒。
12.制備根據權利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物的方法，其包括以下步驟或由以下步驟組成：
13.用于制備權利要求7至11中任一項所述的組合物的方法，其包括以下步驟：提供至少一種根據權利要求1至6中任一項所述的式(i)化合物、至少一種活性劑和任選的其他成分；和將所有成分組合以獲得權利要求7至11中任一項所述的組合物。
14.權利要求7至11中任一項所述的組合物，用于治療人類疾病。
15.權利要求7至11中任一項所述的組合物，用于治療哺乳動物的疾病。