本發(fā)明涉及烯草酮中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
1、下述式(1)化合物是用于制備烯草酮的重要中間體：
2、
3、現(xiàn)有技術(shù)中報道了以丙二酸二甲酯、甲醇鈉、6-乙硫基-3-庚烯-2-酮為原料，通過如下環(huán)合反應(yīng)制備式(1)化合物。
4、
5、式中，set表示乙硫基。
6、上述環(huán)合反應(yīng)的機(jī)理如下：甲醇鈉先與丙二酸二甲酯反應(yīng)，生成丙二酸二甲酯鈉鹽，該鈉鹽進(jìn)一步與6-乙硫基-3-庚烯-2-酮反應(yīng)生成式(1)化合物。
7、
8、本申請人在中國專利申請cn111362850a中公開了在上述反應(yīng)中，原料甲醇鈉中帶入的甲醇和反應(yīng)生成的甲醇在甲醇鈉的作用下會與6-乙硫基-3-庚烯-2-酮發(fā)生如下加成副反應(yīng)：
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10、為了減少該副反應(yīng)，需要減少反應(yīng)體系中游離甲醇鈉的存在。在中國專利申請cn111362850a中通過調(diào)整該反應(yīng)中丙二酸二甲酯、甲醇鈉、6-乙硫基-3-庚烯-2-酮三種原料的進(jìn)料方式，使甲醇鈉和丙二酸二甲酯先混合、反應(yīng)生成丙二酸二甲酯鈉鹽，然后使該鈉鹽與6-乙硫基-3-庚烯-2-酮反應(yīng)，由此減少甲醇鈉與6-乙硫基-3-庚烯-2-酮的接觸，進(jìn)而減少以上副反應(yīng)及副產(chǎn)的式(2)雜質(zhì)。
11、同時，cn111362850a通過特定的大管套小管式的加料裝置既保證了甲醇鈉和丙二酸二甲酯能先混合反應(yīng)，又能實現(xiàn)丙二酸二甲酯、甲醇鈉、6-乙硫基-3-庚烯-2-酮三種物料的連續(xù)進(jìn)料，從而可以進(jìn)行連續(xù)化生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)思路
1、然而，本申請發(fā)明人在將cn111362850a中的方法放大到工業(yè)規(guī)模時發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)中的傳質(zhì)效果因物料量大而降低，影響甲醇鈉和丙二酸二甲酯的充分反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致體系中游離甲醇鈉的存在。甲醇鈉是介導(dǎo)上述副反應(yīng)的物質(zhì)，因此，cn111362850a中的方法在工業(yè)化放大規(guī)模下的上述副反應(yīng)控制效果不如小規(guī)模下的控制效果。
2、本申請發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，甲醇鈉和丙二酸二甲酯的反應(yīng)實際是如下的可逆反應(yīng)：
3、
4、為了減少反應(yīng)體系中游離甲醇鈉的存在，需要使反應(yīng)平衡盡量正向進(jìn)行，為了達(dá)到該目的，本申請發(fā)明人嘗試先將甲醇鈉溶液中自帶的甲醇蒸干，然后滴加丙二酸二甲酯進(jìn)行反應(yīng)生成丙二酸二甲酯鈉鹽，但該鈉鹽為固體，導(dǎo)致生成鈉鹽后的反應(yīng)體系變成了粘稠的固液兩相，難以進(jìn)行連續(xù)化合成。
5、鑒于以上問題，本申請旨在提供一種制備烯草酮中間體的新方法，該方法在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中也能穩(wěn)定控制上述副反應(yīng)、減少式(2)雜質(zhì)的生成量，并且能連續(xù)化生產(chǎn)。
6、本發(fā)明的烯草酮中間體制備方法通過如下路徑實現(xiàn)。具體地，本發(fā)明涉及：
7、(1)烯草酮中間體的制備方法，其包括如下步驟：
8、丙二酸二甲酯和6-乙硫基-3-庚烯-2-酮在催化量的丙二酸二甲酯鈉鹽存在的條件下發(fā)生加成反應(yīng)，生成中間體式(3)化合物，
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10、(2)上述(1)所述的制備方法，其包括如下步驟：
11、步驟一：加入催化量的甲醇鈉溶液和全部量的丙二酸二甲酯進(jìn)行如下反應(yīng)，生成催化量的丙二酸二甲酯鈉鹽，
12、
13、步驟二：使步驟一中未反應(yīng)完的丙二酸二甲酯和6-乙硫基-3-庚烯-2-酮在催化量的丙二酸二甲酯鈉鹽存在的條件下發(fā)生加成反應(yīng)，生成中間體式(3)化合物，
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15、步驟三：使式(3)化合物與剩余部分的甲醇鈉溶液發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，生成式(1)化合物，
16、
17、(3)上述(2)所述的制備方法，其中步驟一中甲醇鈉與丙二酸二甲酯的摩爾比為(0.1～0.3)：1，優(yōu)選為(0.15～0.25)：1。
18、(4)上述(2)或(3)所述的制備方法，其中步驟一和步驟三中甲醇鈉總用量與丙二酸二甲酯的摩爾比為(1.0～1.2)：1，優(yōu)選為(1.0～1.1)：1。
19、(5)上述(1)至(4)中任意一項所述的制備方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～40℃，優(yōu)選為30～35℃。
20、(6)上述(2)至(5)中任意一項所述的制備方法，其中步驟三環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～40℃，優(yōu)選為30～35℃。
21、(7)上述(1)至(6)中任意一項所述的制備方法，其中甲醇鈉溶液為甲醇鈉的甲醇溶液。
1.烯草酮中間體的制備方法，其包括如下步驟：
2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其包括如下步驟：
3.權(quán)利要求2所述的制備方法，其中步驟一中甲醇鈉與丙二酸二甲酯的摩爾比為(0.1～0.3)：1，優(yōu)選為(0.15～0.25)：1。
4.權(quán)利要求2或3所述的制備方法，其中步驟一和步驟三中甲醇鈉總用量與丙二酸二甲酯的摩爾比為(1.0～1.2)：1，優(yōu)選為(1.0～1.1)：1。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項所述的制備方法，其中加成反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～40℃，優(yōu)選為30～35℃。
6.權(quán)利要求2至5中任意一項所述的制備方法，其中步驟三的環(huán)合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為30～40℃，優(yōu)選為30～35℃。
7.權(quán)利要求1至6中任意一項所述的制備方法，其中甲醇鈉溶液為甲醇鈉的甲醇溶液。