本發明涉及藥物制劑，具體涉及一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法。
背景技術：
1、鹽酸異丙嗪，為經典抗組胺藥，其結構式及分子式如下：
2、c17h20n2s·hcl
3、分子量為320.88，cas號58-33-3。
4、鹽酸異丙嗪屬吩噻嗪類藥物，能競爭性阻斷組胺hl受體而產生抗組胺作用，對抗組胺所致毛細血管擴張，降低其通透性，緩解支氣管平滑肌收縮所致的喘息，較鹽酸苯海拉明作用強而持久。因較易進入腦組織，故有明顯的鎮靜作用；能加強催眠藥、鎮痛藥及麻醉藥的中樞抑制作用；其抗膽堿作用亦較強，防治暈動癥效果較好。用于皮膚及黏膜過敏、過敏性鼻炎、哮喘、食物過敏、皮膚劃痕癥以及暈車、暈船、暈機等。
5、國家藥品監督管理局公布的鹽酸異丙嗪注射液參比制劑為sanofi公司持證、歐盟上市的原研藥品，規格為25mg/ml(以鹽酸異丙嗪計)，2009年更新版說明書中載明：每1毫升安瓿中，含鹽酸異丙嗪25毫克，無水亞硫酸鈉0.5毫克，焦亞硫酸鈉0.7毫克。
6、從化學結構上看，鹽酸異丙嗪在酸性溶液中，有氧存在的條件下，易產生氧化雜質ⅳ(檢測中雜質編號為雜質d：異丙嗪氧化物-亞砜)、降解雜質ⅵ(10-甲基吩噻嗪)和雜質ⅷ(吩噻嗪)，降解機理如下式：
7、
8、鹽酸異丙嗪極易被氧化為異丙嗪亞砜。但是，現有的制備方法制備生產的鹽酸異丙嗪注射液，有的存在鹽酸異丙嗪注射液氧化雜質水平較高的問題，且穩定性期間容易出現有關物質不合格的情況；有的制備工藝參數要求過高，不易于工業化生產；還有的制備工藝中添加了新的輔料，增加了注射液安全性風險。
9、如中國專利cn103637980b中公開了一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，該方法制備的鹽酸異丙嗪注射液不耐受終端滅菌，采用121℃滅菌15分鐘后ph值明顯降低、總雜增加，在高溫條件下存放，溶液顏色發生顯著變化、穩定性較差。
10、又如中國專利cn103637981b中公開了一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，該方法制備的注射液中含有多種輔料，并且得到的注射液同樣存在高溫條件下存放，溶液顏色發生顯著變化，穩定性較差的問題。
11、再如中國專利cn114886847a中公開了一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，該制備方法中要求所用注射用水的殘氧量必須控制在不得高于0.2ppm，要求過高，不易于工業化生產。
12、再如中國專利申請cn119235775a中公開了一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，該方法制備的注射液中較鹽酸異丙嗪注射液參比制劑組方成分多且引入了輔料硫代甘油，增加了安全性風險。
13、鑒于現有技術的上述缺陷，急需開發一種既能與參比制劑的處方組成保持一致，又能夠耐受終端滅菌，在高溫滅菌條件下穩定性高的鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，以提升鹽酸異丙嗪注射液的質量、有效期內的穩定性以及無菌水平。
技術實現思路
1、為了解決現有技術中存在的上述技術問題之一，本發明提供了一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法。
2、根據本發明，所提供的鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，具體制備步驟如下：
3、步驟a：取配制量80％-95％的注射用水，加入處方量的無水亞硫酸鈉，攪拌使充分溶解得到溶液1；
4、步驟b：向溶液1中加入處方量的鹽酸異丙嗪，攪拌溶解，得到溶液2；
5、步驟c：向溶液2中加入處方量的焦亞硫酸鈉，攪拌溶解，得到溶液3；
6、步驟d：加注射用水，定容至全量，得到溶液4；
7、步驟e：溶液4過濾后灌封，滅菌，即得。
8、本發明提供的制備方法，所得鹽酸異丙嗪注射液的組成和含量與國家藥監局公布的參比制劑保持一致，即每1ml注射液含鹽酸異丙嗪25mg、無水亞硫酸鈉0.5mg、焦亞硫酸鈉0.7mg。
9、根據本發明的實施方式之一，在整個步驟a到e的全程都保持充氮操作。
10、根據本發明的實施方式之一，步驟a中注射用水溶解氧含量≤1.5ppm。
11、根據本發明的實施方式之一，步驟e的灌裝過程中控制安瓿內頂空殘氧量≤1.5％，優選≤1.0％，更優選≤0.7％。
12、根據鹽酸異丙嗪的降解機理，本發明提供的鹽酸異丙嗪注射液制備工藝，主要關注產品配制過程中的ph值變化(英國藥典中規定本品注射液的ph值為5.0～6.0)。
13、本發明是通過調整物料的加入順序來動態調整溶液的ph值范圍，從而防止雜質產生的。具體來說向上述注射用水中加入處方量無水亞硫酸鈉，使溶液保持弱堿性，加入處方量的鹽酸異丙嗪后，溶液的ph值為6～7，此溶液環境利于保持鹽酸異丙嗪溶液配制過程中的穩定性。加入處方量的抗氧劑焦亞硫酸鈉，使溶液ph值符合歐洲藥典規定的5.0～6.0范圍。
14、由于ph值范圍得到控制，因此向注射用水中充氮無須像例如cn114886847a中所披露的、控制注射用水殘氧量“不高于0.2ppm”如此苛刻的控制條件。本發明披露的制備工藝，注射用水溶解氧含量不高于1.5ppm即可，這是在工業操作上非常易于控制的殘氧量指標。
15、根據本發明的優選實施方式之一，在制備過程中溫度控制在≤40℃。
16、根據本發明的實施方式之一，步驟e的過濾采用0.22μm濾芯過濾的方法。
17、根據本發明的優選實施方式之一，步驟e的滅菌采用高溫滅菌。高溫滅菌溫度121℃，滅菌時長不小于15分鐘。例如，可以采用121℃高溫滅菌15分鐘、20分鐘、30分鐘。
18、本發明的有益效果在于：
19、1、本發明區別于現有技術，在制備過程中通過優化加料順序并采用充氮氣保護的方式，降低了鹽酸異丙嗪注射液在配制及滅菌過程中藥液被氧化的風險；
20、2、通過在灌封過程中控制頂空殘氧量的方式，進一步降低了鹽酸異丙嗪注射液在灌封、滅菌及存放過程中異丙嗪的氧化降解，同時終端滅菌為可耐受121℃/15分鐘(f0≥12)的過度滅殺，極大地提升了鹽酸異丙嗪注射液的無菌保障水平，進而提高了鹽酸異丙嗪注射液在使用過程中的安全性。
21、3、使用本制備方法生產的鹽酸異丙嗪注射液，處方與原研參比制劑處方保持一致，且有關物質檢測結果完全符合美國藥典、英國藥典和中國藥典，質量優于參比制劑。
22、4、本發明提供的制備方法，控制條件相對現有技術更加寬松，易于工業化生產，不僅降低了鹽酸異丙嗪注射液在生產過程的被氧化風險，同時也避免了貯存期間藥液被氧化的風險，增加了穩定性。
1.一種鹽酸異丙嗪注射液的制備方法，具體制備步驟如下：
2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a到e全程保持充氮操作。
3.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中所述注射用水溶解氧含量≤1.5ppm。
4.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟e的灌裝過程中控制安瓿瓶內頂空殘氧量≤1.5％，優選≤1.0％，更優選≤0.7％。
5.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，制備過程中溫度控制在≤40℃。
6.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟e的過濾采用0.22μm濾芯過濾的方法。
7.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟e的滅菌采用高溫121℃滅菌不少于15分鐘。