本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及動物疫苗領域。更具體而言，本發明涉及一種金黃色葡萄球菌活菌疫苗及其應用。
背景技術：
0、發明背景
1、金黃色葡萄球菌(staphylococcus?aureus)是一種人畜共患病原體，是在畜牧業中常見的致病菌，可引起乳腺炎、皮膚感染、關節炎和其他疾病等疾病。例如，金黃色葡萄球菌誘發的奶牛乳腺炎對全球乳制品行業有害，哺乳期綿羊和山羊的乳腺內感染會導致奶酪生產的經濟損失，肉雞感染金黃色葡萄球菌可導致關節感染(如細菌性軟骨壞死伴骨髓炎)，金黃色葡萄球菌在兔子中會引起皮膚病變并侵入皮下組織，從而引起足皮炎、膿腫和乳腺炎。
2、羊膿包病/羊肚菌病(morel’s?disease，又叫莫雷爾病)是阻礙綿羊或山羊行業發展的因素之一，該病是由金黃色葡萄球菌亞種anaerobius引起的疾病，臨床表現主要為淺表淋巴結附近的膿腫，主要位置在頸淺、髂下、腮腺和下頜，潛伏期估計為3周，膿腫往往持續1至5個月，然后破裂并完全愈合。s.aureus?subspecies?anaerobius引起的羊膿包病是在2001年10月在山羊群中首次被診斷出來，之后又發現了同樣被s.aureus?subspeciesanaerobius感染的雞群(o?et?al.polish?journal?of?veterinarysciences?vol.13,3(2010):437-45.)。
3、金黃色葡萄球菌感染是阻礙畜牧業發展的重要原因之一，近幾十年來，抗生素已被用于提高飼料轉化率、治療疾病和預防畜牧生產中的感染。在工業化農業中，動物飼料中經常使用抗生素來促進生長，這導致了抗菌素耐藥性(amr)的發展。抗生素耐藥菌的發展進一步使農場工人暴露于新的耐藥菌菌株，并增加了這些工人感染和患病的風險，已有研究證明金黃色葡萄球菌可以通過食物鏈在不同的動物物種和人類之間傳播，例如豬、家禽、綿羊、山羊和馬等物種。因此亟需開發預防或治療針對牲畜金黃色葡萄球菌感染的藥物或方法。
4、抗菌肽(amp)治療金黃色葡萄球菌感染，有望替代抗生素，例如，shah?p等人發現一類天然amp——黃蜂毒肽(polybia?mp?1)，polybia?mp?1對從乳腺炎乳汁中分離的多重耐藥性金黃色葡萄球菌具有抗菌活性(shah?p?et?al.int?j?pept?res?ther.2022；28:44.)。但是大多數amp的體內效果研究不足。
5、abd?el-hamid等人研究了香芹酚、芳樟醇和丁香酚等植物提取物對多重耐藥和高毒力mrsa菌株的抑制作用(abd?el-hamid?mi?et?al.front?cell?infectmicrobiol.2023；13.)。但植物提取物單獨使用效果有限，需要與抗生素聯合使用。
6、治療金黃色葡萄球菌感染的方法還包括納米顆粒、噬菌體和抗體，然而這些策略大多只進行了體外研究，缺乏體內動物研究來闡明它們的作用及機制，此外在實踐中還需要考慮這些策略對動物的毒性。
7、綜上，目前在畜牧業，尚無可以使用的既能規避抗生素耐藥又能治療金黃色葡萄球菌感染的方法，因此預防金黃色葡萄球菌的感染顯得極為重要，開發針對牲畜的抗金黃色葡萄球菌疫苗將會為畜牧業金黃色葡萄球菌感染和耐藥問題提供更優的解決方案。
技術實現思路
0、發明簡述
1、本發明提供了一種用于在非人動物中預防和/或治療金黃色葡萄球菌感染的活菌疫苗，其包含有效量的金黃色葡萄球菌活菌菌株，其中，與相應的對照菌株相比，
2、a)所述活菌菌株具有降低的sae雙組分系統活性，優選地，缺乏sae雙組分系統活性；
3、b)所述活菌菌株具有降低的腺苷合酶a(adsa)活性，優選地，缺乏腺苷合酶a(adsa)活性；和/或
4、c)所述活菌菌株具有降低的莢膜產生，優選地，缺乏莢膜產生；和
5、其中所述活菌菌株表達抗原esxa、esxb、mluks-pv、mlukf-pv、mhla、mspa、mtsst1、mseb、mluka和mlukb。
6、本發明提供了一種在非人動物中預防和/或治療金黃色葡萄球菌感染的方法，所述方法包括給所述非人動物施用本發明的活菌疫苗。
1.一種用于在非人動物中預防和/或治療金黃色葡萄球菌感染的活菌疫苗，其包含有效量的金黃色葡萄球菌活菌菌株，其中，與相應的對照菌株相比，
2.根據權利要求1所述的活菌疫苗，其中
3.根據權利要求1或2所述的活菌疫苗，其中
4.根據權利要求3所述的活菌疫苗，其中所述突變是基因完全或部分缺失。
5.根據權利要求4所述的活菌疫苗，其中所述活菌菌株中，sae雙組分系統的saes、saer、saep和saeq基因完全或部分缺失，adsa基因完全或部分缺失，莢膜多糖合成基因capa、capb、capc、capd、cape、capf、capg、caph、capi、capj、capk、capl、capm、capn、capo和capp基因完全或部分缺失。
6.根據權利要求4所述的活菌疫苗，其中所述saes、saer、saep和saeq基因分別編碼seqid?no：34-37所示的氨基酸序列或與其具有至少75％序列相同性的氨基酸序列；adsa基因編碼seq?id?no:1所示氨基酸序列或與其具有至少75％序列相同性的氨基酸序列；莢膜多糖合成基因capa、capb、capc、capd、cape、capf、capg、caph、capi、capj、capk、capl、capm、capn、capo和capp基因分別編碼seq?id?no:2-17所示的氨基酸序列或與其具有至少75％序列相同性的氨基酸序列。
7.根據權利要求1-6中任一項所述的活菌疫苗，其中
8.根據權利要求1-7中任一項所述的活菌疫苗，其中所述金黃色葡萄球菌活菌株來源于金黃色葡萄球菌newman菌株、usa300菌株、je2菌株或atcc29213菌株，優選來源于金黃色葡萄球菌newman菌株。
9.根據權利要求1-8中任一項所述的活菌疫苗，其還包含佐劑和/或藥學上可接受的載體。
10.根據權利要求1-9中任一項所述的活菌疫苗，其通過皮下給藥、肌肉內給藥、腹膜內給藥、口服給藥或鼻內給藥，優選通過皮下給藥。
11.根據權利要求1-10中任一項所述的活菌疫苗，其中所述非人動物選自綿羊、山羊、豬、牛、馬、驢、貓、狗、雞、鴨、和鵝，優選地，所述非人動物是綿羊或山羊。
12.根據權利要求1-11中任一項所述的活菌疫苗，其中所述金黃色葡萄球菌感染是厭氧金黃色葡萄球菌(s.aureus?subspecies?anaerobius)感染；例如，所述感染是由厭氧金黃色葡萄球菌菌株mvf-7(atcc?35844)、st1464、polonia?123、su-1、su-4、po-3、dk-3、it-4、mvf-9、mvf-16、mvf-17-ii、mvf-29、mvf-30、mvf-39、mvf-39+、mvf-49、mvf-58、mvf-71、mvf-80、mvf-91、mvf-205、mvf-212、mvf-220、mvf-228、mvf-302、mvf-401、mvf-502、39+1、39+2、43+、502r+1、502r+2、7r0+1、it4r+、mvf43、su4+、mvf-7+、rdka-84、mvf84或其同源菌株引起的感染。
13.根據權利要求1-12中任一項所述的活菌疫苗，其中所述疫苗用于預防和/或治療金黃色葡萄球菌感染引起的乳腺炎、關節炎、或皮膚病變。
14.根據權利要求1-12中任一項所述的活菌疫苗，其中所述疫苗用于預防和/或治療羊膿包病(morel’s?disease，又叫莫雷爾病)。